АД'ЮВАНТНА ТЕРАПІЯ ПРИ ХРОНІЧНОМУ БОЛЬОВОМУ СИНДРОМІ (науковий огляд)

Проблема хронічного болю через велику поширеність і різноманіття форм є важливою та значущою в багатьох країнах. Для лікування використовуються неопіоїдні та опіоїдні анальгетики. Наразі широкого поширення набули препарати-ад'юванти.

МІЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГІЧНИЙ ЖУРНАЛ/ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

ЄВТУШЕНКО І.А., МАРУСИЧЕНКО В.В. ІНВХ ім. В.К. Гусака, м. Київ, Україна

Резюме. Проблема хронічного болю через велику поширеність і різноманіття форм є важливою та значущою в багатьох країнах. Для лікування використовуються неопіоїдні та опіоїдні анальгетики. Наразі широкого поширення набули препарати-ад'юванти. Це фармакологічні засоби, у яких основна дія – не знеболення, але які можуть доповнювати дію анальгетиків, роблячи її ефективнішою. Фармакокінетичні характеристики прегабаліну дозволяють використовувати його при хронічному больовому синдромі особливого нейрогенного генезу, для лікування якого часто застосовують поліфармакотерапію як для зменшення болю, так і з метою терапії супутньої патології..

Ключові слова: хронічний больовий синдром, знеболююче, ад’юванти, прегабалін.

Біль є неприємним сенсорним і емоційним переживанням, пов'язаним з наявним або можливим пошкодженням тканин. Біль завжди суб'єктивний. Кожна людина сприймає його через переживання, пов'язані з отриманням будь-якого пошкодження у ранні роки життя. Біль — це тілесне відчуття, але він також є завжди неприємним, і тому емоційним переживанням. Таке визначення болю дає Міжнародна асоціація вивчення болю (IASP). До хронічного відносять біль, який зберігається більше 3 місяців без усунення причини, яка його зумовила [1-3]. Ще у ХХ столітті хронічний біль стали розглядати не як симптом якогось захворювання, а як самостійну хворобу, яка потребує особливої уваги та комплексного етіопатогенетичного лікування. Сильний нестерпний біль та тривале больове подразнення, яке спостерігається, наприклад, при рості злоякісного новоутворення або у зв'язку з іншими причинами, формує стійкі патологічні реакції у периферичній та центральній нервовій системі. Хронічний біль є ризиком для організму, спричиняє нейрофізіологічні зміни та порушення гомеостазу всього організму. При тривалому болю розвивається хронічний больовий синдром (ХБС), характерний для багатьох хронічних захворювань і практично всіх поширених видів злоякісних пухлин III-IV клінічної стадії [1-3].

Проблема хронічного болю через велику поширеність і різноманіття форм є настільки важливою і значущою, що в багатьох країнах для лікування хворих з больовими синдромами створені спеціалізовані протибольові центри та клініки [3, 5].

Серед хронічних больових синдромів найбільшого поширення набув біль при захворюванні суглобів, біль у спині, головний біль, скелетно-м'язовий біль, нейропатичний біль, біль в онкологічних хворих [1]. Іноді спостерігається ситуація, коли ідентифікація та усунення пошкодження не супроводжується зникненням больового синдрому. При хронічному больовому синдромі зазвичай не простежується прямий зв'язок з органічною патологією, або ж цей зв'язок має неясний, невизначений характер [1, 3].

Організація допомоги хворим на ХБС в Україні

Згідно з діючим в Україні Уніфікованим клінічним протоколом паліативної медичної допомоги при хронічному больовому синдромі, знеболення, як складова частина паліативної допомоги пацієнтам із ХБС, здійснюється лікарями загальної практики — сімейними лікарями в амбулаторних умовах та/або в умовах спеціалізованого медичного закладу паліативної допомоги за місцем проживання. Лікарі проводять діагностику та визначають ступінь больового синдрому, розробляють та реалізовують комплексний план контролю ХБС відповідно до потреб пацієнта за допомогою немедикаментозних та медикаментозних втручань. Паліативна допомога пацієнтам із тяжким ХБС надається у медичних закладах другого рівня в умовах стаціонару – в онкологічних, хірургічних, багатопрофільних лікарнях або спеціалізованих закладах загальнолікарняної мережі з надання стаціонарної допомоги пацієнтам у термінальний період життя – хоспісах [1].

Типи хронічного болю

Хронічний біль може бути постійним і нападоподібним, залежно від локалізації патологічного вогнища, його поширеності або попереднього лікування.

За інтенсивністю біль поділяють на слабкий, середній, сильний / дуже сильний (рівнозначно визначенню «нестерпний біль»).

З урахуванням рекомендацій Міжнародної асоціації вивчення болю, виділяють різні патогенетично обґрунтовані типи болю. Кожен тип болю обумовлений різним ступенем ушкодження м'яких тканин, кісток та внутрішніх органів [1-3].

Виділяють такі типи болю:

1. Ноцицептивний біль: а) соматичний (подразнення ноцицепторів при ураженні кісток, м'яких тканин, м'язовий спазм); б) вісцеральний (канцероматоз серозних оболонок; гідроторакс; асцит; перерозтягнення стінок порожнистих органів та капсули паренхіматозних органів).
2. Нейропатичний біль (перезбудження чи пошкодження нервових структур).
3. Каузалгія (біль, посилений симпатичними нервами, – змішане порушення периферичної іннервації у первинних ноцицептивних і постгангліонарних симпатичних волокнах за рахунок росту пухлини).

Діагностичні критерії оцінки ХБС (1-3)

1. Анамнез хронічного больового синдрому (тривалість, інтенсивність та тип прояву, локалізація, фактори, що посилюють або послаблюють ХБС, препарати, які використовувалися раніше, та їхня ефективність) і дані клінічного огляду пацієнта, які дають інформацію про характер і поширеність онкологічного процесу або інших причин болю, фізичний, неврологічний та психічний статус пацієнта..
2. Оцінка інтенсивності ХБС. За інтенсивністю біль поділяють на слабкий, середній, сильний/дуже сильний (нестерпний біль). Оцінка інтенсивності болю на підставі суб'єктивних відчуттів пацієнта проводиться як до початку лікування, так і під час лікування для оцінки ефективності знеболювання.

З цією метою в паліативній медицині найчастіше рекомендується використовувати 5-бальну шкалу вербальної оцінки інтенсивності хронічного болю:

0 балів – болю немає;

1 бал – слабкий біль;

2 бали – помірний біль;

3 бали – сильний біль;

4 бали – дуже сильний біль.

Пропонується також застосування візуально-аналогової шкали (рис. 1) інтенсивності болю від 0 до 100% у вигляді лінії довжиною 10 см, на якій пацієнт сам відзначає силу своїх болючих відчуттів. Подібні шкали дуже корисні для кількісної характеристики динаміки інтенсивності ХБС під час лікування та вибору необхідних знеболювальних засобів і схеми їх застосування. Правильне та регулярне оцінювання болю за допомогою схвалених інструментів є першим кроком до призначення ефективної та індивідуальної терапії.

3. Оцінка якості життя пацієнта:

1 — нормальна фізична активність;

2 — фізична активність дещо знижена; при цьому пацієнт може самостійно відвідувати лікаря;

3 — фізична активність помірно знижена (ліжковий режим – менше 50% часу);

4 — фізична активність значно знижена (ліжковий режим – понад 50% часу);

5 — мінімальна фізична активність (повний постільний режим).

4. Оцінка реакції організму пацієнта на терапію ХБС, зокрема переносимість лікарських препаратів та інших лікувальних процедур.

Вираженість побічних ефектів можна оцінити за такою шкалою:

0 – відсутні побічні ефекти;

1 – побічні ефекти слабко виражені;

2 – побічні ефекти виражені помірно;

3 – побічні ефекти сильно виражені.

При оцінюванні побічних ефектів необхідно пам'ятати, що багато симптомів, схожих на побічні ефекти лікарських засобів (знижений апетит, нудота, блювання, запори тощо) спостерігаються і при ХБС та не пов'язані із застосуванням лікарських засобів.

Таблица 1. Деякі засоби ад'ювантної терапії

5. Показники фізичного стану пацієнта можуть бути використані в різному обсязі, залежно від умов перебування пацієнта (стаціонар або домашні умови): маса тіла в динаміці, клінічні показники кровообігу, загальні аналізи крові та сечі, біохімічні аналізи крові, рентгенологічні дослідження та ін.

Лікування ХБС

Загальні клінічні підходи до лікування (контролювання) ХБС [1, 3]:

1. Етіологічна терапія: фармакологічна, хірургічна, променева.
2. Системна фармакотерапія, здебільшого неінвазивна (пероральна, сублінгвальна, ректальна, трансдермальна), а також парентеральна.
3. Локальна фармакотерапія: епідуральне, інтратекальне, інтравентрикулярне введення анальгетиків.
4. Блокада нервів, нейролізис, кріоаналгезія.
5. Електростимуляційна аналгезія: черезшкірна, спинна, церебральна.
6. Деструктивна нейрохірургія.
7. Психотерапія та психотерапевтичні методи: зняття напруження, метод зворотного зв'язку, гіпноз та ін.
8. Допоміжні засоби: корсети, протези, протипролежневі пристрої.

У 1986 році Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) запропонувала стратегію для усунення больового синдрому в онкологічних хворих – схему триступеневого знеболювання, в основі якої лежить послідовне застосування анальгетиків, починаючи з ненаркотичних, з наступним переходом до слабких наркотичних та сильних наркотичних препаратів, залежно від інтенсивності болю. Згідно з рекомендаціями ВООЗ, анальгетики класифікуються відповідно до їхньої здатності купірувати біль, залежно від його інтенсивності: незначної інтенсивності, від незначної до помірної та від помірної до сильної інтенсивності. Ці характеристики лежать основі ступінчастої терапії ХБС [1, 3, 4].

Комплекс фармакологічних заходів, спрямованих на контролювання ХБС, базується на концептуальному уявленні, що біль може бути ліквідований у 80-90% хворих (в т. ч. у пацієнтів із IV стадією пухлинного процесу).

Відповідно до рекомендацій ВООЗ та Міжнародної асоціації з вивчення болю, концепція сучасного контролювання ХБС також полягає у триетапній терапії, але наразі доведено високу ефективність одночасного застосування знеболювальних препаратів та засобів ад'ювантної терапії (рис. 2) [1-3].

Ад’ювантна терапія ХБС

На всіх етапах контролювання ХБС необхідне призначення ад'ювантної терапії (допоміжної, додаткової) [1-3, 5].

Ад'юванти – це фармакологічні засоби, у яких основна дія – не знеболювання, але які можуть доповнювати дію анальгетиків, роблячи її ефективнішою [1, 2, 4]. Деякі ад'юванти мають власні аналгетичні властивості, тому їх можна призначати як у монотерапії, так і в поєднанні з неопіоїдними та опіоїдними аналгетиками, застосовувати в лікуванні багатьох видів ХБС, особливо нейропатичного характеру. Вони можуть послаблювати побічні ефекти опіоїдів за рахунок зниження дози останніх без шкоди для контролювання болю. Ад'юванти усувають симптоми, які загострюють сприйняття болю, знижуючи цим потребу в анальгетиках [1, 2, 4].

До таких лікарських засобів належать препарати класу антидепресантів, протисудомних, анксіолітиків, нейролептиків, снодійних, місцевих анестетиків, антигістамінних, агоністів, центральних альфа-адренорецепторів (табл. 1) [1-3].

Особливості корекції нейропатичного болю

У більшості онкологічних хворих нейропатичний біль поєднується з ноцицептивним (соматичним або вісцеральним), що дає підстави поєднувати опіоїдні анальгетики, нестероїдні протизапальні препарати та антинейропатичні препарати, але слід пам'ятати про медикаментозні взаємодії та шляхи елімінації препаратів [2, 5, 6].

Тривалий нейропатичний біль може зумовлювати психологічні проблеми, які потрібно вирішувати у кожному конкретному випадку індивідуально. Дані, отримані із систематичних оглядів, засвідчують, що трициклічні антидепресанти та протисудомні препарати однаково ефективні при лікуванні нейропатичного болю. В онкологічних хворих, які страждають від нейропатичного болю, ненаркотичні та наркотичні анальгетики можна комбінувати з трициклічними антидепресантами або протисудомними препаратами. Ефективність та переносимість такої терапії слід перевіряти протягом тривалого періоду часу [1, 3, 6].

За наявності у хворого нейропатичного компонента больового синдрому необхідно починати терапію зі спеціальних патогенетичних засобів [1, 3], якими є:

• антиконвульсанти (переважно габапентиноїди: габапентин та прегабалін);
• антидепресанти;
• лідокаїн (місцево у вигляді крему або пластиру).

Вперше здатність до зниження больових відчуттів у пацієнтів з постгерпетичною невралгією та діабетичною периферичною нейропатією була показана при застосуванні трициклічних антидепресантів, зокрема амітриптиліну, дезіпраміну та нортриптиліну. Проте несприятливий профіль побічних ефектів цих препаратів обмежує їхнє застосування в осіб похилого віку [4].

Потім було підтверджено, що селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну, такі як дулоксетин і венлафаксин, що застосовуються для лікування депресії та мають кращий, порівняно з трициклічними антидепресантами, профіль побічних ефектів, також сприятливо впливають на купірування болю різної нейропатичної етіології, зокрема, при фіброміалгії, тоді як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, такі як сертралін, флувоксамін, флуоксетин і циталопрам, такої якості не мають [7]. Габапентин, прегабалін та інші антиконвульсанти зі схожим механізмом дії на кальцієві потенціалзалежні іонні канали також є дуже ефективними в лікуванні різних нейропатичних больових синдромів, маючи при цьому менш виражені побічні дії, порівняно з трициклічними антидепресантами і антиконвульсантами попереднього покоління [1, 6, 7].

При нейропатичному болю рекомендується розпочати пероральну монотерапію прегабаліном або габапентином, трициклічним антидепресантом або змішаним інгібітором зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну [1]. З перерахованих препаратів найкращу переносимість мають прегабалін і габапентин. Вони характеризуються практично повною відсутністю медикаментозних взаємодій та невисокою частотою розвитку небажаних явищ. Обидва препарати довели свою ефективність при лікуванні різного нейропатичного болю [1, 3, 6, 7].

Однак, порівняно з габапентином, прегабалін, маючи лінійну фармакокінетику та значно вищу біодоступність (90 %), має швидкий позитивний дозозалежний ефект: у проведених дослідженнях достовірне зниження болю понад 60 % від вихідного рівня було досягнуте протягом 1-3 днів лікування та зберігалося протягом усього курсу лікування. Швидкість редукції болю безпосередньо корелює з покращенням сну та настрою у цих хворих, зручний режим дозування прегабаліну підвищує також комплаєнтність при лікуванні таких пацієнтів та сприяє швидшому покращенню якості життя. Дозування прегабаліну від 300 до 600 мг на добу є найефективнішим, порівняно з плацебо, значно зменшуючи біль та порушення сну [2, 6, 7].

Ефективність прегабаліну в лікуванні багатьох патологічних станів, зокрема нейропатичних больових синдромів, пов'язують, насамперед, зі змінами процесів вивільнення нейромедіаторів перезбудженими нейронами, що опосередковано зв'язуванням речовини з α2D-субодиницею рецептора, який модулює потік кальцію в пресинаптичних терміналях. При нейропатичному болю – з пригніченням антеградного потоку α2D1, що призводить до зменшення вмісту останнього в пресинаптичних закінченнях і зниження вивільнення нейромедіаторів та сенситизації нейронів спинного мозку – важливого фактора, який підтримує нейропатичний біль [6]. Показано, що препарат активує супраспінальні структури, які спричиняють норадренергічне інгібування процесів збудження та зменшують вираженість болю. Прегабалін має лінійну, передбачувану фармакокінетику, та, на відміну від габапентину, при абсорбції не спричиняє насичення.

Прегабалін не зв'язується з протеїнами плазми і не метаболізується у печінці, тому не має фармакокінетичних взаємодій з іншими препаратами. Таким чином, фармакокінетичні характеристики прегабаліну дозволяють використовувати його при ХБС особливого нейрогенного генезу, для лікування якого часто застосовують поліфармакотерапію як для зменшення болю, так і з метою терапії супутньої патології [6, 7].

Прегабалін показаний для ад'ювантної терапії больового синдрому при онкологічних захворюваннях. Групою дослідників з вивчення нейропатичного болю IASP прегабалін рекомендований як препарат першої лінії для терапії нейропатичного болю, Європейською федерацією неврологічних товариств (EFNS) — як засіб першої лінії при таких патологічних станах, як діабетична нейропатія, постгерпетична невралгія та нейрогенний біль центрального генезу, Американською академією неврології – для лікування діабетичної полінейропатії. Таким чином, у клінічній практиці прегабалін застосовується при болю різного походження.

Список літератури

• Ripamonti C.I. et al. Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines // Annals of Oncology. — 2011. — N 22(Suppl. 6). — vi69-vi77.
• Унiфiкований клтчний протокол naniamuemï медичног допомоги при хротчному больовому синдромi, затверджений Наказом МОЗ Украти eid 25.04.2012 N 311.
• Davies A.N. et al. The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland// Eur. J. Pain. — 2009Apr. — N 13(4). — Р. 331-8.
• Wengström Y. et al. European Oncology Nursing Society breakthrough cancer pain guidelines//Eur. J. Oncol. Nurs. — 2014 Apr. — N 18(2). — P. 127-31.
• Bennett M.I. et al. Pregabalin for the Management of Neuropathic Pain in Adults with Cancer: A Systematic Review of the Literature // Pain Medicine. — 2013. — N 14. — P. 1681-168.
• Moore R.A. et al. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2014. — Is. 4. — Art. No.: CD007938.

Отримано 21.03.16 NE0G-PUB-042016-010

Yevtushenko I.A., Marusychenko V.V.

Institute of Urgent and Reconstructive Surgery named after V.K. Husak, Kyiv, Ukraine

ADJUVANT THERAPY IN CHRONIC PAIN SYNDROME (SCIENTIFIC REVIEW)

Summary. The problem of chronic pain is an important and significant in many countries due to the high prevalence and diversity of forms. Opioid and non-opioid analgesics are applied for the treatment. Currently, adjuvants have been widely used. The main action of these pharmacological agents is not analgesia, but they can complement the action of analgesics, making it more efficient. The pharmacokinetic

characteristics of pregabalin make it possible to use it in chronic pain syndrome, especially of neurogenic origin, for the treatment ofwhich polypharmacotherapy is often used — both to reduce the pain, and to treat the comorbidity.

Key words: chronic pain syndrome, anesthesia, adjuvants, pregabalin.